Assign modules on offcanvas module position to make them visible in the sidebar.

Substancje aktywne w dermatologii cz. 2: Retinoidy

Retinoidy to termin określający grupę substancji, których aktywność biologiczna jest taka sama jak witaminy A.

Retinoidy są najważniejszą grupą substancji stosowanych w dermatologii w profilaktyce starzenia się skóry, po prostu dlatego, że ich działanie jest najsilniejsze. Żaden krem odmładzający nie da tak silnego efektu syntezy kolagenu w skórze jak retinoidy. Do tego stanowią główne narzędzie w leczeniu wielu dermatoz takich jak trądzik, trądzik różowaty i łuszczyca.

Mechanizm działania retinoidów polega na wiązaniu się ich z receptorami umieszczonymi w jądrze komórek, gdzie zmieniają transkrypcję genów. Rezultatem w skórze jest przywrócenie właściwego tempa dzielenia się i różnicowania komórek naskórka - keratynocytów. Retinoidy pobudzają angiogenezę (tworzenie nowych naczyń) oraz syntezę kolagenu, te dwa mechanizmy działania są odpowiedzialne za spowolnienie procesu starzenia się skóry. Z kolei w skórach trądzikowych retinoidy hamują tworzenie się mikrozaskórników, co skutkuje zmniejszeniem wykwitów zapalnych i niezapalnych.

Retinoidy w leczeniu fotostarzenia

Retinoidy powodują obniżenie reakcji zapalnej w skórze. Proces zapalny jest odpowiedzialny za szybkie starzenie się skóry, gdyż gromadzące się w tkankach neutrofile generują wolne rodniki, uszkadzające DNA kolagenu i elastyny. Zapalenie w skórze skłonnej do acne to napędzanie błędnego koła zmian trądzikowych. Retinoidy modulują funkcję neutrofili i hamują ich migrację (w ten sposób hamują powstawanie krost zapalnych wypełnionych ropą w skórze trądzikowej). Poprzez hamowanie enzymów rozkładających kolagen – metaloproteinaz – powstrzymują degradację kolagenu i starzenie się skóry oraz zdecydowanie ograniczają powstawanie blizn potrądzikowych. Ale to nie wszystko! Zwalczają także przebarwienia na drodze hamowania syntezy barwnika skóry- melaniny, oraz w mechanizmie hamowania transportu melaniny z melanocytów do komórek naskórka.

Retinol jest podstawową formą witaminy A. Jest w komórkach metabolizowany do estrów retinylu, lub utleniany do retinalu (inaczej aldehydu retinowego). Z retinalu w wyniku utlenienia powstaje kwas retinowy. Aktywnym metabolitem w komórkach jest kwas trans-retinowy, który ma najsilniejsze działanie biologiczne.

W preparatach dermatologicznych w terapii starzenia stosuje się naturalne retinoidy: retinol, aldehyd retinowy oraz estry retinylu, które są metabolizowane w komórkach skóry do aktywnego metabolitu – kwasu trans-retinowego. Spośród retinoidów najsłabszym działaniem charakteryzują się estry retinylu, podczas gdy retinol i aldehyd retinowy posiadają podobną aktywność. Zastosowanie prekursora kwasu retinowego powoduje zmniejszenie działań niepożądanych retinoidu i jego lepszą tolerancję. Tretynoina jako kwas całkowicie trans (ang. all-trans) retinowy działa najsilniej, zarówno w terapii starzenia jak i przy leczeniu trądziku. Jest jednak lekiem wydawanym na receptę, nie znajdziemy jej w preparatach kosmetycznych.

Korzyści ze stosowania retinoidów:

  • Naprawa skóry objętej fotostarzeniem
  • Zwiększenie jędrności skóry
  • Rozjaśnienie przebarwień
  • Spłycenie blizenek potrądzikowych
  • Ustąpienie zmian trądzikowych.

Brzmi jak reklama kremu za tysiąc złotych, prawda? Ale żaden krem z pachnącej perfumerii nie da takiego efektu, jak retinol.

Ryc. 1. Wzór chemiczny izotretynoiny

Jak praktycznie wykorzystać retinoidy?

W profilaktyce starzenia się skóry można zacząć używać kremów z retinolem już po 35 roku życia. Retionol, aldehyd retiolu oraz retinal, jako prekursory aktywnego metabolicznie kwasu trans-retinowego, mają stosunkowo najmniej działań niepożądanych i dobrą tolerancję. Estry retinylu działają słabiej przeciwzmarszczkowo, kremy które zawierają wyłącznie estry retinylu, nie oszukujmy się, cudów nie zdziałają.

To wszystko jest nieco skomplikowane, więc uporządkujmy: jakich w praktyce składników kremów powinniśmy szukać, aby osiągnąć efekt przeciwzmarszczkowy? Który retinoid zadziała?

Powinniśmy szukać w serum i kremie składników takich jak retinol lub retinaldehyd. Estry retinylu działają słabo przeciwzmarszczkowo, ale producenci kosmetyków niestety opisują je jako retinol – a nie tylko nieścisłość, ale i zwykły chwyt marketingowy. Takie nazwy jak „retinyl propionate” „retinyl acetate” (lub po polsku „octan retinylu”), retinyl palmitate (palmitynian retinylu), czy co gorsza proretinol – to wszystko nazwy różnych estrów retinylu. Często niestety spotykam się z opisami kremów takich jak ten: „Krem zawiera 1% CZYSTEGO RETINOLU”, a w opisie składu widać wyłącznie estry retinylu…

Najsilniejszym retinoidem jest tretynoina. Kiedyś dostępna w postaci kremu na receptę, obecnie jest on wycofany (Locacid, Retin A). Lekarz może zaaplikować przeciwstarzeniową i przeciwprzebarwieniową kurację tretynoiną w postaci płynu na bazie alkoholu z dodatkiem witaminy E (Atrederm) na przykład raz w tygodniu.

Przy kuracji przeciwzmarszczkowej retinoidami musimy pamiętać, aby naszą skórę traktować z wyjątkową delikatnością, bo retinoidy ją uwrażliwiają. Bezwzględnie pamiętamy o ochronie UV. Warto rozważyć kremy z filtrami mineralnymi, bo chemiczne łatwo przenikną przez uszkodzony naskórek. Ponieważ przy stosowaniu kwasu retinowego, a niekiedy i retinolu naskórek potrafi się łuszczyć, należy używać kremów aptecznych regenerujących i odbudowujących płaszcz hydrolipidowy. Do mycia trzeba używać płynów micelarnych bądź żeli bez mydła dla skóry atopowej.

Kremy z retinoidami musimy wprowadzać do naszej pielęgnacji stopniowo, zaczynając od 2 aplikacji w tygodniu, stopniowo zwiększając częstość stosowana, w zależności od tolerancji naszej skóry. Kwas retinowy, a więc Atrederm, stosujemy do 3 razy w tygodniu. Jest on świetny także przy uporczywych zaksórnikach i trądziku dorosłych.

Preparaty z retinoidami zawsze stosujemy na noc.

W te wieczory, gdy ich nie stosujemy, użyjmy kremu regenerującego i odżywczego z apteki (szukajmy tak zwanych kremów pozabiegowych).

Reinoidy wywierają silny efekt odmłodzenia także w terapii doustnej. W wielu badaniach z udziałem kobiet  w wieku 40-45 lat wykazano, że dawka 20 mg izotretynoiny na dobę w ciągu 12 tygodni znacząco poprawia strukturę skóry (w badaniach histopatologicznych wykazano wzrost włókien kolagenu i elastyny), oraz w odczuciu badanych działa zdecydowanie odmładzająco, poprawia owal twarzy i jakość skóry.

Leczenie trądziku retinoidami doustnymi

Retinoidy zrewolucjonizowały leczenie trądziku. W Polsce jedynymi retinoidami zarejestrowanymi do leczenia doustnego w trądziku są preparaty izotretynoiny, która jest izomerem 9-cis kwasu retinowego.

Prawdopodobnie trwałe wyleczenie trądziku, jakie jest możliwe wyłącznie przy stosowaniu doustnym izotretynoiny, związane jest z zanikiem gruczołów łojowych. Istnieje kilka mechanizmów działania izotretynoiny. Pierwsza to znaczące ograniczenie reakcji zapalnej w mieszku włosowym. Jak wiemy trądzik jest chorobą zapalną, a nie skutkiem brudu czy łojotoku. Ograniczenie reakcji zapalnej poprzez zmniejszenie produkcji cytokin zapalnych przez makrofagi ogranicza samonakręcającą się spiralę powstawania w skórze wolnych rodników i dalszego aktywowania komórek układu immunologicznego.

Drugi mechanizm działania jest naprawdę niesamowity. Izotretynoina znacząco ZMNIEJSZA wpływ androgenów, „męskich” (nazwa jest myląca, przecież kobiety też je produkują!) hormonów płciowych na gruczoł łojowy. Co to oznacza? Androgeny wydzielane w nadnerczach, jądrach i jajnikach najbardziej nasilają trądzik. Chorzy na trądzik zawsze cierpią na zaburzenia hormonalne. Najczęściej wcale nie mają za wysokiego poziomu androgenów. Cierpią za to na nadwrażliwość receptorów komórkowych na androgeny. Receptory zlokalizowane na keratynocytach (komórkach naskórka) oraz sebocytach (komórkach gruczołu łojowego) wyłapują zbyt „łapczywie” androgeny, nawet przy ich prawidłowym poziomie we krwi. I co robi izotretynoina? Osłania gruczoł łojowy i cały mieszek włosowy przed działaniem andrognów. Mówiąc bardziej szczegółowo, zabezpiecza keratynocyty (komórki naskórka) i sebocyty (komórki gruczołu łojowego) przed wychwytywaniem androgenów z krwi. Co to powoduje? Androgeny nie działają, łój się nie produkuje. Koniec z łojotokiem, spływaniem makijażu, zaskórnikami, zmianami zapalnymi i przetłuszczaniem się włosów. Można je wreszcie myć dwa razy w tygodniu, a nie codziennie!

Kolejny mechanizm działania to wpływ retinoidów na podziały komórkowe. Izotretynoina ogranicza proliferację keratynocytów, co zmniejsza rogowacenie ujść mieszków włosowych i likwiduje dojrzałe zaskórniki a także ogranicza tworzenie nowych.

Tak więc mamy kompleksowe leczenie trądziku jednym preparatem.

Kiedyś izotretynoina doustna zarezerwowana była dla najcięższych postaci trądziku. Obecnie według wytycznych American Academy of Dermatology z 2009 roku wskazania dla stosowania doustnej izotretynoiny rozszerzyły się z ciężkiej guzkowej postaci trądziku do stosowania przy średnio nasilonych postaciach trądziku w przypadkach, gdy leczenie innego rodzaju okazało się nieskuteczne, gdy trądzik nawraca, jeśli powoduje blizny oraz w przypadkach, gdy choroba wiąże się z dużym obciążeniem psychicznym dla pacjenta. Leczenie trwa do uzyskania kumulacyjnej dawki 120-150 mg/kg. Mniejsze dawki wiążą się ze znacząco większym odsetkiem nawrotu choroby. Przy średnio nasilonym trądziku efektywne są niższe dawki dobowe, jednak wtedy leczenie powinno trwać odpowiednio dłużej.

U pacjentów z ciężką postacią trądziku, przyjmujących dawkę 1 mg/kg/d odsetek nawrotów oceniany po 10 latach od zakończenia leczenia wynosi około 23-30%. Skuteczność na poziomie 70 % to naprawdę niezły wynik. Nawroty powinny być leczone izotretynoiną, której skuteczność jest taka sama, jak w trakcie pierwszej tury leczenia. Najczęstszą przyczyną nawrotów, oprócz zbyt małej dawki kumulacyjnej i zbyt niskiej dawki dobowej są zaburzenia hormonalne: nieleczony hiperandrogenizm pochodzenia jajnikowego lub nadnerczowego, a więc zaburzenia hormonalne.

Małe dawki izotretynoiny (0,1 mg/kg/d) są stosowane w leczeniu trądziku różowatego. Czas leczenia to minimum 6 miesięcy.

Po zakończeniu leczenia doustną izotretynoiną aby trądzik nie powrócił, należy zadbać o leczenie podtrzymujące. Do skutecznych należy stosowanie zewnętrznie adapalenu (Differin) 3-4 razy w tygodniu.

Leczenie trądziku retinoidami miejscowymi

I tak wkraczamy w temat leczenia trądziku retinoidami zewnętrznymi. W zewnętrznym leczeniu trądziku stosuje się tretynoinę (wspomniany już Atrederm), izotretynoinę a także trzecią generację retinoidów. Są to adapalen i tazaroten, związki syntetyczne o budowie znacznie różniącej się od naturalnie występujących retinoidów, jednak posiadające powinowactwo do odpowiednich receptorów jądrowych. Tazaroten ma w Polsce rejestrację tylko dla leczenia łuszczycy.

Mechanizm działania retinoidów miejscowych jest taki sam, jak doustnych: hamowanie podziałów komórkowych, zmniejszenie rogowacenia ujść mieszków włosowych, likwidacja zaskórników, działanie przeciwzapalne, pogrubienie skóry właściwej przez tworzenie nowych naczyń i zwiększenie syntezy kolagenu.

Retinoidy stosowane zewnętrznie są doskonałe przy nieznacznie i średnio nasilonym trądziku.

Skutki uboczne działania retinoidów:

Na temat skutków ubocznych retinoidów stosowanych doustnie narosło wiele mitów. Ludzie boją się ich tak bardzo, że wolą mieć blizny potradzikowe, niż zacząć leczenie izotretynoiną. Prawda jest taka, że duże dawki izotretynoiny rzędu 1mg/kg masy ciała/ dobę powodują liczne niedogodności typu wysuszenie błon śluzowych, niemożność noszenia szkieł kontaktowych, czasem bóle mięśniowe. Na początku leczenia trzeba kontrolować funkcję wątroby z uwagi na ryzyko wystąpienia hiperlipidemii. Najwyższe ryzyko wiąże się z ciążą- kobiety w wieku rozrodczym powinny zabezpieczać się przed ciążą przez cały okres leczenia i miesiąc po jego zakończeniu oraz co miesiąc wykonywać test ciążowy. Stosowanie antykoncepcji jest niezbędne nawet w przypadku retinoidów stosowanych zewnętrznie, choć ryzyko uszkodzenia płodu w przypadku leczenia zewnętrznego jest bardzo małe. U mężczyzn izotretynoina nie ma wpływu na jakość nasienia i funkcje rozrodcze, choć pokutuje mit o zaburzeniach płodności męskiej po retinoidach.

Mniejsze dawki izotretynoiny rzędu 0,1-0,25 mg/kg/d wiążą się ze zdecydowanie niższym nasileniem objawów ubocznych.

Przy stosowaniu retinoidów złotą zasadą jest traktowanie swojej skóry jak suchej, wrażliwej i naczynkowej.

Skórę należy maksymalnie nawilżać i chronić. Pamiętajcie, żeby retinoidy miejscowe wprowadzać stopniowo, najpierw 2 razy w tygodniu, w kolejnym- 3 razy, następnie co drugi dzień. W pozostałe dni dbamy o odtworzenie bariery hydrolipidowej naskórka, nawilżamy i natłuszczamy skórę kremami aptecznymi, na przykład: Elobaza lekka, Alantan krem lekki, Toleriane Ultra Fluide, w przypadkach podrażnienia, łuszczenia - emulsja Cicalfate Posta Acte lub krem Zinalfat. Nie zrobią krzywdy skórze trądzikowej, a nie dopuszczą do „wysypu” zapalnego, a więc poretinoidowego zapalenia skóry, które jest prawdopodobnie zapaleniem mieszków włosowych wywołanym bakteriami Gram ujemnymi. Jest ono spowodowane uszkodzeniem bariery hydrolipidowej naskórka. Niektórzy nazywają je „oczyszczaniem się” skóry.  Jednak jest to po prostu powikłanie leczenia retinoidami.

Podsumowując, warto zapoznać się z retinoidami, najsilniejszym orężem w dermatologii. Przy przestrzeganiu kilku zasad odniesiemy zdecydowanie więcej korzyści niż szkód w wyniku ich stosowania.

Zapraszam Was serdecznie do komentarzy, zadawania pytań i dzielenia się swoimi doświadczeniami na temat retinoidów!